私たちのモデルはどの程度人間的なのでしょうか?

Jun 07, 2023

Nature Reviews Bioengineering volume 1、537 ページ (2023)この記事を引用する

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オルガノイドやオルガンオンチップなどのヒトベースの in vitro モデルは、前臨床研究において特定の動物モデルを置き換える可能性があります。 しかし、これらのモデルにはどれだけの「人間」が必要なのでしょうか?

動物モデルは、生物医学研究で基本的なメカニズムを調査するために日常的に使用されているだけでなく、医薬品、医療機器、または組織の修復および置換療法の多くの前臨床試験プロトコルの中心にもなっています。 しかし、動物での前臨床試験に合格したにもかかわらず、臨床試験で不合格となる薬剤の数が多いことを考えると、前臨床研究における小動物モデルの関連性には疑問が持たれています。 何十万頭もの動物の搾取には倫理的な懸念があるにもかかわらず、人間の状態にあまり似ていない疑わしい疾患モデルを使用して操作されることがあります（多くの動物研究では依然として統計的検出力が不十分ですが、それは別の話です）。

では、代替手段は何でしょうか? 真実は、長い間、動物モデルに代わる真の代替手段がなかったということです。 2D 細胞培養、特に患者由来細胞の培養は、治療や特定の状態に対する細胞反応についての基本的な洞察を提供します。 ただし、細胞の応答は、生体内の 2D モデルと 3D 動的組織とでは大きく異なります。 さらに、私たちの体内のさまざまな種類の細胞とその微小環境の間の相互作用は、ペトリ皿で再現することはできません。 したがって、明らかに道は 3D に移行し、より多くのプレーヤーを組み込むことです。そして、ここで生物工学が登場します。

オルガノイド、微小生理学的システム、オルガンオンチップ、3D プリントプラットフォームなど、高度な臨床模倣を備えたさまざまな生体工学によるヒト関連疾患モデルが現在開発されており、これらを組み合わせて複数の組織の相互作用を模倣することも可能です。 重要なのは、動物モデルでは依然として困難な、リアルタイムの読み出しとイメージングが可能であることです。 さらに、血管新生や免疫系の関与の欠如など、これらのプラットフォームの多くの初期の制限は、ますます解決されつつあります。

現在、さまざまなオルガンオンチッププラットフォームも市販されており、かなりのレベルの堅牢性と使いやすさを提供しています。 ただし、そのようなモデルは、予測プラットフォームとして使用するために必要な複雑さに欠けている可能性があります。 対照的に、自作システムは堅牢性や標準化に劣る可能性がありますが、ヒトの疾患モデリングに必要なカスタマイズされた複雑なモデルの設計が可能です。 たとえば、肺線維症 1 や肺水腫 2 など、特定の臓器のさまざまな病態生理に合わせてモデルを操作できます。

Sarah Hedtrich らがこの号で書いているように、心強いことには、いくつかの臨床試験で治療決定の指針として患者由来のがんオルガノイドが研究されており、ヒト関連の in vitro モデルが前臨床薬物スクリーニングへの道を見出しつつある3。 さらに、最近の FDA 近代化法 2.0 により、前臨床試験で受け入れられる細胞ベースのモデルの範囲が拡大され、そのようなモデルの開発と適応がさらに加速する可能性があります。

しかし、ヒト全体を置き換えることができる in vitro モデルは (まだ) 存在せず、特定の疾患を研究している研究者に、最初に適切なオルガノイドまたは臓器オンチップの開発を依頼するのは大変なことかもしれません。 ただし、疾患特異的な動物モデルを開発する (そしてその扱い方を学ぶ) には、同じ疾患のヒト関連の in vitro モデルを開発するのとほぼ同じ時間がかかるかもしれない、という意見もあるでしょう。

オルガン・オン・チップ・プラットフォームを使用していない科学者を対象とした調査4では、すぐに使用できるシステムと生産設備の欠如、高い参入障壁とコストが、これらのプラットフォームを使用しない主な理由であることが明らかになりました。 さらに、免疫療法、ナノマテリアルベースのワクチン、ブレインマシンインターフェースなど、最も有望な新しい生物工学的治療法のいくつかの複雑さを考慮すると、動物モデルは、たとえば複雑な多臓器を研究するために、現時点では不可欠である可能性があります。適応免疫応答または神経学的メカニズム。